关于高邮职业学校的起源，没有准确的说法。1949年11月26日的《苏北日报》，上面有刊登高邮职校师生参加“导沂(河)整沐(河)”的报道。可见，高邮职业学校可能解放前就有。1964年开办高邮县职业中学，学生一百多人，教职工十来个人。1968年，刚刚成立4年的高邮县职业中学就随省里一纸文件停办了。

上世纪八十年代，国家发展中等职业教育，对中学结构进行改革，在各地开办中等职业学校。1986年，高邮创办高邮县职业技术学校，俗称“老职校”，通常认为这是江苏省高邮中等专业学校(高邮中专)的开端。稍早一点，乡下4所普通高中先后转变为职业高中，即沙堰职高、吴堡职高、司徒职高和菱塘职高。“老职校”建校校址为现实验小学西校区内，因靠近奎星阁，有时候也被称为“奎楼职校”。建校之初，学校占地仅13亩，一幢小楼，电子、财会、机械专业各一个班，师生员工共百余人。职高的生源是初中毕业未能考上普通高中的学生。教师多由普中教师转型而来，语数外仍然教语数外。专业课老师比较缺乏，部分来自物化生教师，部分来自工科院校的毕业生，也有从工厂聘请的技术骨干。由于政府重点扶持“老职校”，“老职校”发展迅猛，第二年就增设了造纸、化工、服装等专业，办学形式除了职高，又增加了职业中专、中技。实训设备也在迅速增加，到第二年有普通车床6台、刨床1台、钻床5台、中华学习机10台等。乡下4所职高则发展相对缓慢些，由于师资、生源、教学设施等限制，学校规模都不大。到上世纪九十年代中期，“老职校”在校生已近千人，教职工过百。4所职高在校生多的三四百，少的一二百，教职工四五十人。“老职校”专业较多，而4所职高每个学校只设置两个专业。吴堡职中开设的是多种经营和养殖业，沙堰职中开设电子、机电，菱塘职中是机电、营销，司徒职中为财会、建筑。那时期，各学校办学形式上由于增加了职业中专，学校名称由“职高”转变为“职中”，如“沙堰职高”就改名叫“沙堰职中”。城乡5所职中统一归口教育局职教科，学校之间有交流都是通过职教科。

教育系统以外的其它部门办学也可归为职业类学校。粮校、商校、财校、农广校、建工学校等一看就知道是属于哪个部门办学。职工学校属市总工会，技工学校属劳动局，工业中专属经济管理委员会。部门办学招初中毕业生，允诺学成后在本部门安排工作，所以有一定吸引力，办一两个班不成问题。部门办学师资多为临时聘请，所以当年“老职校”的专业课老师就很“吃香”，可以利用业余时间赚点外快。部门办学也有培训本系统职工作用，具有“夜校”特征。职工利用业余时间学习，学习内容主要是相关的专业知识。这样部门办学既有全日制在校生，也有非全日制学员。其中工业中专有八九个全日制班级，规模相对较大。如今部门办学基本名存实亡，有的已经并到了高邮中专。

上世纪九十年代中后期，社会普遍认定“规模出效益”，学校合并成为潮流。1997年秋学期的“三校合一”，是高邮职业教育史上最大的一次合并。政府对扬州广播电视大学高邮分校(高邮电大)、“老职校”、工业中专三所学校进行合并，组建高邮市职业技术教育中心校(职教中心)。学校为新建，校址在现在的南海中学。

除了“三校合一”，还有“五校撤并”。1998年8月，吴堡职中撤并到职教中心，2001年8月，司徒职中撤并到职教中心，2002年5月，职工学校并入，2009年8月沙堰职中并入。考虑到菱塘回族乡的特殊性，菱塘职中直到2020年底才并入，而且人员资产未动，相当于是高邮中专的一个分部。2018年，部门办学的建工学校、财校、农广校等并入，2020年技工学校并入。“三校合一”“五校撤并”，加上部门办学等，如今的江苏省高邮中等专业学校相当于“十二校合一”。学校规模也空前壮大，本学期日常在校班级达83个，师生员工近4000人，有20多个专业。

学校经历“两迁其址”。1997年从琵琶中路(西实小)迁址到文游南路(南海中学)，2009年政府推动“三校联动、职校东迁”，学校从文游南路迁址到海潮东路。“三更其名”。创建时为高邮县职业技术学校，1997年“三校合一”时名称为高邮市职业技术教育中心校，2006年更名江苏省高邮市职业教育中心校，2011年，学校更名为江苏省高邮中等专业学校，简称高邮中专。